劳动部关于颁布《锅炉产品安全质量监督检验规则》的通知
劳动部
劳动部关于颁布《锅炉产品安全质量监督检验规则》的通知
1989年8月12日，劳动部
原劳动人事部一九八六年七月二十五日颁发的《锅炉产品安全质量监督检验试行规定》试行以来，对加强锅炉产品监督检验工作，统一监检内容和项目，以及提高监检质量起了积极作用。我们根据试行的情况，并在广泛征求意见的基础上，将《锅炉产品安全质量监督检验试行规定》修定为《锅炉产品安全质量监督检验规则》，现予以颁布，从一九九0年一月一日开始执行。原《锅炉产品安全质量监督检验试行规定》同时废止。此件请转发至地市级劳动部门及有关检验单位、制造厂。
锅炉产品安全质量监督检验规则
第一章 总 则
第一条 根据《锅炉压力容器安全监察暂行条例》（以下简称《条例》）及其实施细则的规定，为了加强锅炉产品安全质量监督检验（以下简称监检）工作，统一监检内容和项目，保证监检质量，特制订本规则。
第二条 本规则适用于《条例》规定的监察范围内额定蒸气压力小于或等于2．15ＭＰａ的锅炉产品。受检单位必须是取得《锅炉制造许可证》的企业。
第三条 锅炉产品的监检工作应在锅炉制造现场进行。受检单位应对产品的安全质量负责，交检的产品必须是自检合格的产品。
第四条 监检工作的技术依据是《蒸气锅炉安全技术监察规程》和《热水锅炉安全技术监察规程》及国家现行的有关法规、标准和专业标准。
第二章 监检的任务、内容、数量
第五条 监检的主要任务：
（1）对锅炉产品涉及安全质量的项目进行监督检查。
（2）对锅炉制造单位的锅炉产品质量管理体系运转情况进行监督检查。
第六条 监检的内容包括实物检查、技术资料的审查和质量管理体系运转情况三个方面。具体检查项目及要求见附件一《锅炉产品安全质量监督检验项目表》及《填表说明》。
第七条 监检产品的数量不应低于《条例》实施细则的规定。对成批产品中未被抽检的产品，监检单位应在其产品质量证明书中注明“本批产品已经抽检”的字样，但不收取监检费。未被抽检的产品如在安装时发现质量有问题，由当地劳动部门酌情处理。
第三章 监检单位、监检人员及其职责
第八条 锅炉产品的监检工作，应由省级以上（包括省级）劳动部门锅炉压力容器安全监察机构（以下简称安全监察机构）进行资格认可，并且授权的劳动部门锅炉压力容器检验单位进行。每个受检单位只应由一个监检单位进行监检。
第九条 被授权的监检单位应在其资格认可规定的范围内对产品进行监检。监检单位根据受检单位生产的具体情况，配置相应的监检人员。
第十条 监检人员必须经省级以上（包括省级）安全监察机构考核，并取得资格证书。
第十一条 监检人员从事监检工作必须认真负责，秉公办事。监检人员对受检单位提供的技术资料应予保密。
第十二条 监检人员发现受检单位在质量管理体系运转上和产品质量上违反有关规定时，有权填写《锅炉产品安全质量监督检验意见书》（附件二），并要求受检单位限期处理。监检人员发现零、部件有严重质量问题时，有权制止零、部件流入下道工序。监检的项目经检查全部合格后，监检单位对受检过的产品应逐台、及时出具《锅炉产品安全质量监督检验证书》（附件三），并在受检产品铭牌上打上监检标记。
第十三条 监检人员应根据监检项目填表说明的要求认真填写《锅炉产品安全质量监督检验项目表》，由监检单位统一存档。
第十四条 监检单位应将受检单位的质量管理体系运转情况、产品安全质量情况等每半年向当地及省级安全监察机构报告（附件四），重大情况应及时报告，并提出对受检单位处理的建议。
第十五条 监检单位应对所承担的监检工作质量负责。省级或当地安全监察机构对监检单位的监检工作应进行考查，且每年至少进行一次抽查。发现监检单位的监检工作失职（附件五），省级安全监察机构或劳动部锅炉压力容器安全监察局应根据具体情况。对监检单位进行批评、通报或暂停监检，直至取消其监检资格。
第四章 受检单位
第十六条 为便于开展监检工作，受检单位应提供：质量管理体系，合格焊工的名册、合格项目及钢印代号，无损检测人员的名册和持证类别，产品设计资料、工艺文件，生产计划，监检单位在受检单位内所需的办公场所等。
第十七条 受检单位应严格执行《条例》、规程和有关标准，保证质量管理体系正常运转，加强产品的检查，保证产品达到安全质量要求。
第十八条 受检单位收到监检单位的《锅炉产品安全质量监督检验意见书》后，应及时处理或整改，不得弄虚作假或敷衍塘塞。
第十九条 受检单位发现监检人员在监检过程中不认真执行此规则，有失职行为时，可向地（市）、省级安全监察机构或直接向劳动部锅炉压力容器安全监察局反映。
第五章 附 则
第二十条 根据《条例》规定，受检单位应向监检单位缴纳被监检产品（或部、组件）的监检费。监检收费应按省级劳动、财政、物价等部门制订的标准执行。
第二十一条 在监检过程中，受检单位和监检单位双方发生争议时，应报请地（市）安全监察机构处理。必要时，可向上级安全监察机构反映，请求裁决。
第二十二条 省级安全监察机构在每年十月底应将本省监检情况按附件四汇总，报劳动部锅炉压力容器安全监察局。
第二十三条 本规则由劳动部锅炉压力容器安全监察局负责解释。
第二十四条 本规则自一九九0年一月一日起执行。
附件：
一、锅炉产品安全质量监督检验项目表及填表说明；
二、锅炉产品安全质量监督检验意见书；
三、锅炉产品安全质量监督检验证书；
四、锅炉监检情况汇报表；
五、监检失职考核内容。
附件一：
锅炉产品安全质量监督检验项目表
制造厂名： 锅炉型号： 工厂产品编号：
--------------------------------------------------------------
序号| 检 验 项 目 | 检验结果 | 检验员 日期
----|------------------------|------------|----------------
1 | |设计资料 | |
----|资|--------------------|------------|----------------
2 | |出厂资料 | |
----| |--------------------|------------|----------------
3 | |设计（含材料） | |
| |更改的审批证明 | |
----|料|--------------------|------------|----------------
4 | |出厂资料中的设计 | |
| |（含材料）更改说明 | |
----|--|--------------------|------------|----------------
5 | |产品使用的材料牌号 | |
----|材|--------------------|------------|----------------
6 | |材料验收 | |
----|料|--------------------|------------|----------------
7 | |受压元件钢板移植标记| |
--------------------------------------------------------------
续表
--------------------------------------------------------------------
序号| 检 验 项 目 | 检验结果 | 检验员 日期
----|--------------------------------|------------|--------------
8 | |焊缝外观质量 | |
----|冷 |--------------------------|------------|--------------
9 | |拉撑件的焊缝外观质量 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
10| |锅筒纵缝对接边缘偏差 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
11| |锅筒环缝对接边缘偏差 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
12|作 |焊缝位置及相互间距 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
13| |开孔位置 | |
----|----|--------------------------|------------|--------------
14| |拉撑位置及拉撑件坡口 | |
----|冷 |--------------------------|------------|--------------
15| |散装锅炉胀接管孔表面质量 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
16| |下降管与集箱连接处坡口 | |
----| |--------------------------|------------|--------------
17| 作 |厂内胀接的胀管率及管头质量| |
----| |--------------------------|------------|--------------
18| |焊工钢印 | |
----|----|--------------------------|------------|--------------
19|焊试|检查试件的数量 | |
----|接件|--------------------------|------------|--------------
20|接及|试样项目及其数量 | |
----|头试|--------------------------|------------|--------------
21|检样|各试验数据符合情况 | |
|查 | | |
----|----|--------------------------|------------|--------------
22| 焊缝无损检测 | |
----|--------------------------------|------------|--------------
23| 水压试验 | |
----|--------------------------------|------------|--------------
24| 热 处 理 | |
----|--------------------------------|------------|--------------
25| 安全附件数量及其规格 | |
--------------------------------------------------------------------
记事： （每记一事，记事人应签字并写明日期）
监检单位： 监检证书号：
年 月 日
填表说明
一、资料
（1）产品的设计经省级主管部门和劳动部门审批，且实物与设计资料相符为合格。
（2）出厂资料按规程要求准备齐全为合格。
（3）设计（含材料）的更改（指受压部件和材料的重大变更）经省级劳动部门审批为合格。
二、材料
材料是指制造受压元件用的钢板、钢管、焊条、焊丝、焊剂等，验收的材料要符合设计要求，受压元件用钢板要有移植标记。
三、冷作
（1）焊缝外观质量是指受压元件上的所有焊缝。按规程、图纸要求的为合格。拉撑件的焊缝另列拉撑件焊缝外观质量一项，是为了防止漏查。外观质量符合要求为合格。
（2）在产品上检查焊缝位置及相互间距。焊缝位置及相互间距是指：相邻的两节圆筒形部分的纵向焊缝位置错开距离；封头（含管板、炉胆顶、下脚圈）的拼接焊缝与圆筒形部分纵向焊缝错开距离；受热面管子以及锅炉范围内管道的对接焊缝离弯曲起点距离；扳边元件与圆筒形元件的对接焊缝离板边起点距离。焊缝位置及相互间距应按规程要求，受压元件主要焊缝上及其邻近区域应避免焊接零件。符合上述要求为合格。
（3）在产品上检查开孔位置。开孔指胀接孔、焊接孔。开孔位置与焊缝间距符合要求的为合格。
（4）拉撑位置及拉撑件坡口，均应符合图纸要求。拉撑焊缝与主焊缝不应重合。焊缝在产品上检查，坡口在生产过程中检查。
（5）整装出厂锅炉的下降管与集箱连接处的坡口，应按图纸要求在生产过程中检查。若为骑座式连接，应为下降管下部管端坡口，若为插入式连接，应为集箱管孔的坡口。
（6）制造厂内胀接的胀管率及管头质量，要符合规程及ＪＢ标准要求。胀管率为抽查，管头质量为全部检查。
（7）检查焊工钢印的位置是否符合ＪＢ标准或受检单位制度的规定。焊工有无该项位置的合格项目。
四、焊接接头的检查试件和试样
锅筒、集箱、管道、受热面管子的焊接接头的检查试件及其数量应按规程的要求进行焊接和切取，其中锅筒的纵缝检查试件应在纵缝的延长部分进行焊接。
试样的项目、数量及试验结果（包括试样抽查）应符合规程。
在生产线上抽查试样尺寸，试验方法。
五、无损检测
锅筒、集箱、管子是否按规程要求进行探伤。
每台产品的射线底片的抽查不少于30％（应包括纵缝、丁字接头及可疑部位），检查的内容：片子的象质指数、黑度、灰雾不清晰度、有无漏检、误判和同一位置重复拍片等情况。
当用超声波或其他方法探伤时，灵敏度、合格级别等应符合相应标准。
平时要经常抽查探伤人员的资格、设备状况、操作情况。但不填此表。
六、水压试验
整装出厂的锅炉、散装出厂的锅筒的水压试验时，监检人员必须在现场。有焊接管接头的集箱的水压试验可在生产线上抽查。
平时要经常抽查泵和压力表的完好，及试验水温、升压速度、保压时间等是否符合规程要求，但不填此表。
七、热处理
根据热处理工艺，在生产过程中抽查受压部件在热处理时的升温速度、加热温度、保温时间、降温速度等是否符合工艺要求。
八、安全附件：
安全附件是指安全阀、压力表、水位表、水位示控报警装置、排污阀等。根据设计资料中所要求的数量、型号、规格等与实物一一对照。
九、填表
经过检查如符合规程要求，在表中填“符合”或“合格”。如有不符合或不合格项，则在附件一的“记事”栏内填写实测的数据或实查的问题，待受检单位进行处理后，在该项内才能填写“符合”或“合格”。
具体产品上如没有附件一项目表中所列的有关项，则在此栏内填“无此项”。
十、质量管理体系运转情况的监督主要是从原材料验收、保管、发放，焊接工艺执行，焊工管理，其他工艺纪律执行，无损检测管理，产品质量检验等方面至少每季度抽查一次，平时发现问题，应进行追踪检查，并向受检单位签发意见书。
附件二：
锅炉产品安全质量监督检验意见书
（ ）字第 号
经检查，你厂的 （填炉型号及产品
编号或质量管理体系）存在下述主要问题：
限于 月 日前处理，并退回我
单位。
监检人员（签字或盖章） 监检单位（盖章）
年 月 日 年 月 日
----------------------------------------------
一式二联，一联监检单位存，一联送制造厂。
附件三：
锅炉产品安全质量监督检验证书
编号：
产品名称：
型 号：
制造厂：
制造日期：
产品编号：
制造厂质量证明书编号：
该台产品经我单位监督检验，安全质量
符合《 锅炉安全技术监察规程》要求。
监检员 监检单位（章）
年 月 日
附件四：
锅炉监检情况汇报表（ 年 月至 年 月）
填表单位：（省级机构填报时需填此项） 填表日期：
----------------------------------------------------------------------------
监检|受检|在该受检|生|监|监检一次|不合格 |受检单位|监检失职|
单位|单位|单位参加|产|检|合格不用| |质量管理|次数及简|备 注
名称|名称|监检的 |台|台|返修台数|项次名称|体系失控|要失职 |
| |人 数|数|数| | |情 况|情 况|
----|----|--------|--|--|--------|--------|--------|--------|------
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
----|--------------|--|--|--------|--------|--------|--------|------
合计|（单位数） | | | | | | |
----------------------------------------------------------------------------
注：1．监检单位用此表每半年汇报一次。
2．省级机构每年十月份将本省全年的情况参考合计栏的要求向锅炉压力容器安全监察局汇报一次，不能用有数据表示的栏，则要用文字叙述。
附件五：监检失职考核内容
一、发现受检单位或监检过的产品有下列情况之一为监检失职。
受检单位质量管理体系方面存在以下问题，而监检人员未发现：
1．原材料入厂不验收，或验收不合格，或验收项目不全，或项目全但验收数量不足就投料制造；
2．焊缝的检查试件及试样弄虚作假；
3．无证焊工焊受压元件；
4．发现焊工施焊位置与合格项目不一致；
5．发现评片人的资格不符合要求；
监检过的产品存在以下问题：
1．确系制造质量原因而发生漏水；
2．用了不合格材料（包括不适合某受压元件的材料）；
3．筒体上的焊缝距离不符合规程要求；
4．焊缝的无损检测中有漏检。
二、在一年内发现三次监检失职为监检严重失职。
关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知
国食药监注[2011]472号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。
附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一）
国家食品药品监督管理局
二○一一年十一月十六日
附件：
已上市中药变更研究技术指导原则（一）
目 录
一、概述
二、基本原则及要求
三、变更药品规格或包装规格
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
五、变更生产工艺
六、变更药品有效期或贮藏条件
七、变更药品的包装材料和容器
八、参考文献
九、著者
已上市中药变更研究技术指导原则（一）
一、概述
本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。
本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。
由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。
二、基本原则及要求
（一）“必要、科学、合理”原则
已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。
（二）“安全、有效及质量可控”原则
已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。
如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。
对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。
（三）研究用样品要求
已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的要求
变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。
（五）含毒性药材制剂的要求
对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。
三、变更药品规格或包装规格
规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。
变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。
（一）I 类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。
研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。
一般需要提供以下资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。
（二）Ⅲ类变更
此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.必要时，提供制剂处方研究资料。
3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。
7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。
对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。
（一）Ⅰ类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。
此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。
此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。
一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。
3.制剂处方研究资料。
4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
6.变更后连续3批样品的检验报告书。
7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
（二）Ⅱ类变更
此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：
1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
（三）Ⅲ类变更
此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。
2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。
五、变更生产工艺
变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。
生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。
生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。
生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。
由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。
（一）I 类变更
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。
此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。
3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
（二）Ⅱ类变更
此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。
此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。
3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。
4.变更后连续3批样品的检验报告书。
5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。
6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
（三）Ⅲ类变更
此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
六、变更药品有效期或贮藏条件
变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。
申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。
变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。
（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件
这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。
（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件
这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。
此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。
七、变更药品的包装材料和容器
药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。
变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。
变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。
研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。
（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状
变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。
此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。
（二）变更直接接触药品的包装材料和容器
这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。
此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。
此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。
（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状
由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。
以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。
2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。
（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物
此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。
此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。
此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。
（五）对药品可能产生较显著影响的变更
1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。
2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。
3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。
4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。
5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。
对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：
1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。
3.变更后连续3批样品的检验报告书。
4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。
八、参考文献
1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号
2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号
3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号
九、著者
《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组